公元218年春，汉中之战全面爆发，二月，争夺下辨，张飞、马超被三曹（曹洪、曹休、曹真）击败，部将吴兰、雷铜、任夔等在固山（今甘肃成县南）被曹洪斩杀。
公元219年八月，关羽发动荆襄之战，十一月，孙权遣吕蒙偷袭荆州，南线的公安太守傅士仁投降、南郡太守糜芳投降；西线的宜都太守樊友弃城、枝江守将詹晏被击破，夷道守将陈凤被生擒，秭归大姓文布、邓凯亦投降；北线的房陵太守邓辅、南乡太守郭睦皆被击败；十二月，关羽伪装投降，在麦城多立幡旗，自己带着义子关平及都督赵累走漳乡，就是当年赵云单骑救主长坂坡一带，试图从沿荆门一带北上投奔刘封孟达，结果被潘璋部下马忠擒获，关羽等当场被斩杀。
央视三国演义：走麦城
糜芳投降的消息传到成都，刘备的“天使投资人”，糜芳的哥哥糜竺，深感罪孽，自缚于刘备面前，刘备好言劝慰，但糜竺仍深感羞愧，一年后病逝。
公元220年，汉中之战表现最抢眼的武将黄忠和谋士法正病逝，黄忠儿子黄叙早夭，因此黄忠无后，死后被葬在成都市西郊，建有黄忠祠，清朝时香火鼎盛，结果上世纪六十年代被红小将们“破四旧”，不但祠堂被毁，墓穴和尸骨亦被打开，骨灰洒满了街道（就是现在的成都市黄忠街），老将军英雄一生，却被挫骨扬灰，哎！法正比诸葛亮年长四岁，死后刘备一连哭泣数日，并追谥“翼侯”，儿子法邈官至汉阳太守。
央视三国演义：黄忠之死
同年七月，房陵太守孟达降魏，约夏侯尚、徐晃进攻上庸刘封，结果申耽、申仪临阵倒戈也投降魏国，刘封只得逃回成都，后诸葛亮认为刘封的存在会威胁刘禅的地位，于是刘封被刘备斩首。
公元221年六月，刘备称帝仅三个月，就出兵伐吴，约定张飞自阆中沿嘉陵江至江州，与其主力部队汇合，结果大军出发前，张飞被账下的副将张达、范强杀害，二人带着张飞的首籍，顺长江奔逃孙权处。张飞死的既突然又蹊跷，小说归咎于三日内必须做两万件白服，史学家认为张飞平时鞭打士卒酗酒自取，小编故道之路我却认为是吴国的间谍太厉害，偏偏在出征前遇害。。。
央视三国演义：张飞之死
公元222年，刘备兵败猇亭：北线的黄权，带领着准备要重新接收荆州的一套班子，由于归路被绝，不得不投降曹魏；南线的马良及五溪首领沙摩柯，被步骘带领的交州兵打败并战死；中线最惨，陆逊率东吴诸军发起反击总攻后，先锋冯习、张南力战死，部下杜路、刘宁被迫降吴，刘备撤退途中，将军傅彤殿后，寡不敌众，被吴军擒获并斩杀，40年后，傅彤的儿子傅佥，死守阳安关抵御钟会大军，后被蒋舒出卖，已然力战而死；从事祭酒程畿见大军都在撤退，但没有收到刘备退兵的军符，众人劝其走之，程畿不肯，于是力战死。
同年，蜀汉政权军职最高的骠骑将军马超、爵位最高的司徒许靖、政务实权仅次于诸葛亮的一号副总理尚书令刘巴，纷纷病逝。马超死在汉中阳平关的驻地，死前留下一篇凄惨的遗书，诉说了全家惨遭曹操灭门，孤苦伶仃，只有族第马超，希望刘备关照。都说锦马超，但在我看来，更像是吕布，虽有一身本领，但做事不考虑后果和责任，马超的后半生，是悲凉的，即便在刘备那里。。。
马超墓：作者故道之路实拍
还是在同年，益州南部最大的领导，庲降都督邓方病逝，李恢接任，领导交接带来政局动荡，为后来南中叛乱、孟获起兵埋下了种子。
公元223年四月，在经历了一些列战役失败、战友死亡、土地丧失后，一代枭雄刘备，感染了痢疾，终于扛不住了，在将太子刘禅托孤给诸葛亮和李严后，于永安白帝宫逝世，享年63岁。刘备刚死，益州郡雍闿宣布降吴，并使孟获连接南中夷人造反，烊柯太守朱褒、夷王高定皆响应雍闿。
央视三国演义：白帝城托孤
从218年到223年，五年多的时间，刘备集团由鼎盛急速衰落，国土损失了一半（南郡、武陵、零陵、西陵、上庸、西城、房陵、益州南部等），兵力损失了一多半（关羽荆州3万多全部覆没，刘备夷陵之战约7-9万人全部覆没），而能独挡一面的人才，除了诸葛亮、赵云、魏延外，几乎全部凋零。比这更可怕的，是人心，大批荆州主战派死亡，益州本土投降派开始登上舞台。
最后再说一句，其实这段时间，曹魏和孙吴也挺惨：曹操方面，夏侯渊被杀死、，庞德被斩，张辽、曹仁、乐进、于禁、夏侯惇、程昱、贾诩、朱灵纷纷病逝，就连曹操本人也挂掉了；孙吴方面，吕蒙、蒋钦、甘宁、潘璋、马忠、朱然也都纷纷病逝。
第一代三国名将在这段时间纷纷陨落，除了战争死亡，目前还有两种解释，一种是瘟疫说，史载204年至219年长江以北爆发过大的瘟疫，这与长年战乱尸体处理不及时有关；一种是年代更替说，因为第一代名将都是190年黄巾之乱后的乱世冒出来的，当时大约20-30岁，到了220年，基本上50-60岁了，在东汉末年亦属高寿了，所以集中去世也算合情合理，类似于上世纪70年代很多开国元勋纷纷病逝。
不管怎样，英雄落幕，而新的时代即将开始，那个属于诸葛亮南征北战鞠躬尽瘁的时代。